2018, Vol. 32
2. 中国科学院大学, 北京 100049
2. University of Chinese Academy of Science, Beijing 100000, China
多取代烯烃和1, 1-二芳基化合物是有机化学中非常重要的合成砌块, 同时也是众多天然产物的主要结构骨架, 因此它的合成一直备受合成化学家的关注.目前, 合成此类化合物的途径主要有两种: (1)过渡金属催化的芳烃C-H键活化反应[1-4], (2) Lewis或Brønsted酸催化的Friedel-Crafts烷基化反应[5-6].相比较而言, 后一种方法不需要贵重金属催化剂, 反应条件相对温和, 往往具有很好的底物适应性, 在一定程度上满足绿色化学的要求, 是一类具有极高价值的方法(图 1).近来, Pospech小组[7]报道了磷酸盐催化的苯乙烯衍生物与吲哚的芳烃氢化反应.但是, 在反应物底物中存在甲氧基时, 无法生成亚甲基-醌中间体, 使得反应无法完成.烯烃的烷基氢化反应是一种可以高效合成众多必须化工中间体的步骤[8].一般来说, 反应大致按照以下3种方式进行:头对头[9]、头对尾[10]、尾对尾[11].在一个新的烯丙基碳正离子形成的时候, 通常认为头对尾的二聚反应活性更高.目前, 已经发现了一系列的金属催化的此类反应: Dawans[10a]和Yi等[10h]发现了基于Ni催化的烯烃二聚反应, Shirakawa等[10e]和Cheng等[10f]报道了含有Pd和Co金属中心的催化剂对此反应也具有很高的活性.虽然这些反应都具有较高的活性, 但是它们都需要用到昂贵的膦配体和多种添加剂.同时, 这些反应也容易生成低聚或者高聚的副产物.因此, 寻找一种廉价、高效、简单、低毒的反应方法依然具有很好的前景.
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图 1 烯烃的酸催化F-C型反应 Figure 1 Friedel-Crafts-Type hydroarylation and hydroalkenylation of vinylarenes |
离子液体作为近年来出现的一种新型功能化材料, 由于具有很好的结构调控性正在受到研究人员越来越多的重视[12-17].通过不同特性的阴阳离子进行配对, 或者在阴阳离子中引入各种特定官能团, 便可方便快捷地对其性质进行调控[15-23], 为离子液体的多样性合成和在化学领域中的广泛应用提供了研究基础.
基于以上的研究进展和之前的研究成果[18-19, 24], 我们合成了多种Brønsted酸性离子液体, 应用于催化烯烃的催化聚合反应, 希望发展一种高效合成反式1, 3-二芳基1-丁烯化合物和1, 1-二芳基乙烷类化合物的绿色反应体系.
1 实验部分 1.1 试剂与仪器试剂:所有实验用试剂均为市售, 使用前无需纯化.
仪器: Brucker Avance Ⅲ 400 MHz超导核磁共振仪; Aglient 7890A/5775C GC-MS色质谱联用仪; Aglient 7890A气相色谱仪; NicoletNexus 870傅里叶变换红外光谱仪.
1.2 离子液体的制备与表征基于我们在离子液体方面的研究, 合成了以下几种酸性离子液体作为催化剂(图 2).合成和表征方法参照相应的文献[18-21].
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图 2 所用的离子液体 Figure 2 Ionic liquids for the research |
将1, 4-丁磺酸内酯溶解于甲苯中, 并逐滴滴加N-甲基咪唑.混合反应液在60 ℃下剧烈搅拌反应8 h, 得到析出的白色固体.使用甲苯漂洗白色固体3次, 并真空干燥即得到纯双性离子盐.将双性离子盐与含有对应阴离子的酸按照1:1的摩尔比例在无水甲苯中混合, 60 ℃下搅拌8 h, 然后减压除去甲苯, 即可得对应的离子液体.
离子液体的表征数据:离子液体[20]A、B、C、D、E、F已被报道, 1H NMR及13C NMR确认结构与报道数据对比一致.
1.3 实验基本操作将0.7 eq (110 mg)离子液体加入schlenk反应管中, 使用N2将管中气体置换3次, 保持惰性气体氛围. 0.4 mmol (47 μL)苯乙烯通过微量注射器加入反应管.最后完全密封反应管, 加热至70 ℃反应12 h.反应结束后, 将反应混合物用10 mL水洗出, 并使用25 mL二氯甲烷萃取3次, 分别收集水相和有机相.将有机相干燥, 蒸干, 使用柱层析分离可得产物.减压移除水相中的水, 并真空干燥24 h, 可回收离子液体循环使用.
2 结果与讨论首先, 以0.4 mmol(42 mg)苯乙烯1a为底物, 使用酸性离子液体作为催化剂, 无需加入额外溶剂, 在80 ℃下反应12 h, 对苯乙烯自身的二聚反应进行考察.如表 1所示, 离子液体B, C和D对反应有一定的催化效果, 其他离子液体A, E和F则不具有催化活性(entries 1-6). A, B, C 3种离子液体截然不同的催化能力说明阴离子对催化剂的活性具有显著的影响.阴离子酸性最强的Brønsted酸性离子液体B和D的催化活性较高, 苄基取代的离子液体D具有最好的催化能力, 产率为76% (entry 4).对离子液体D的用量进行筛选发现当催化剂用量降低为0.7 eq时, 反应产率依然可以达到78% (entry 9).改变反应温度发现该反应在70 ℃时能获得最高产率83%, 当反应温度降低到60 ℃或者升高到90 ℃, 反应产率都有所下降(entries 11-13).
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表 1 烯烃氢烷基化反应条件优化 Table 1 Optimization of Reaction Conditions for the Hydroalkenylationa |
随后, 对反应底物的适应范围进行了考察.如表 2所示, 除苯乙烯之外, 烷基取代和卤代的芳香烯烃都可以顺利进行反应得到相应的产物. 2-、4-位甲基取代的底物反应活性没有明显的区别, 得到相近的产率(84%, 90%, 2b, 2c).对位叔丁基取代的底物也可进行反应, 产率达到84% (2d).含氟烯烃底物在反应中适应性良好, 氟取代的位置对底物反应活性的影响不大, 自身二聚产率72%~92% (2e-g).氯代和溴代苯乙烯为底物时, 生成的产物产率分别为65%和82% (2h, 2i).使用萘乙烯为底物时也可以取得81%的产率(2j).双取代末端烯烃2k能够在该反应条件下取得82%的产率.并环结构的非末端烯烃2l和2m, 反应非常顺利并得到目标产物, 产率分别为77%和74%.
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表 2 烯烃自身二聚反应底物拓展 Table 2 Homo-Hydroalkenylation of Diverse Vinylarenesa |
研究显示不同烯烃之间的交叉氢烯基化反应也能顺利进行.如表 3所示, 以5个当量的1e为原料和另一个苯乙烯类化合物1b, 1d, 1n和1o, 在标准条件下以60%~89%的产率得到交叉产物3a-d. 1e大大过量, 优先与取代苯乙烯发生反应, 从而抑制取代苯乙烯的自聚反应.
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表 3 烯烃交叉二聚反应底物拓展 Table 3 Cross-Hydroalkenylation of Vinylarenesa |
在完成了烯烃的二聚反应之后, 基于同样酸性离子液体催化剂, 对富电子芳香化合物对苯乙烯类化合物的氢芳基化反应也进行了探索.如表 4所示, 使用苯乙烯1a和1, 2, 3-三甲氧基苯为反应底物, 当温度为80 ℃时, 能以97%的产率分离得到目标产物(entry 2).继续提高温度, 出现副反应, 导致产率下降(entries 3, 4). 80 ℃时减少催化剂用量至0.6 eq, 产率也有所下降(entry 5).
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表 4 烯烃氢芳基化反应条件优化 Table 4 Optimization of Reaction Conditions for the Hydroarylationa |
在最优反应条件下, 该反应具有比较好的底物适应性.如表 5所示, 大部分芳香烯烃都可以与4a顺利进行反应.富电子芳香烯烃的反应活性明显高于缺电子的芳香烯烃, 符合质子酸催化该类反应的基本规律.以邻对位甲基取代的芳香烯烃(1b-c)为底物, 产率分别为88%和80% (5b, 5c).使用对位有强给电子叔丁基取代(1d)和2, 5-二甲基取代(1n)的苯乙烯进行反应, 产率分别提高到90%和91%.对位有卤素原子取代时, 产率依然保持在52%~77% (5e, 5h, 5i).使用1j为底物, 以85%的产率得到一种抗蛋白凝聚药物5j [20], 说明该类离子液体具有很好的实用价值.
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表 5 芳烃烷基化反应底物适应范围拓展 Table 5 Scope of Vinylarenes for the Hydroarylationa |
最后, 对于离子液体的回收, 可循环利用性能方面, 也进行了一些探索.催化剂回收利用循环后, 仍能保持较好的活性.
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表 6 离子液体催化剂的循环利用 Table 6 The Recirculation of Ionic Liquid |
为了进一步探索该反应的应用潜力, 当反应规模放大到克量级时依然得到了比较高的产率, 没有明显观察到芳香烯烃的聚合现象.如Scheme 1所示, 使用1j (3.0 mmol, 0.462 g)以及2a (15.0 mmol, 3 eq)和1f (6.0 mmol, 0.73 g)和4b (5.0 mmol, 0.59 g)以及4c (5.0 mmol, 0.67 g)分别在最佳条件下进行反应, 反应产物5j, 5k和5l产率达到了84%~87%.其中5l是合成抗失眠药物benzothiophene Ⅳ的一种重要原料[25], 这再次充分说明了这一反应具有很好的实用价值和潜力.
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图示1 克量级放大反应 Scheme1 Gram-Scale Hydroarylations |
实验反应产物2b[10i], 2c[10i], 2d[26], 2e[10f], 2f[10f], 2g[10f], 2h[10f], 2i[10e], 2j[10e], 2k[10h], 2l[27], 2m[24], 3a[24], 3b[24], 3c[24], 3d[24], 5a[24], 5b[24], 5c[24], 5d[24], 5n[24], 5e[24], 5h[24], 5i[24], 5j[25], 5k[24], 5l[25]已有报道, 1H NMR及13C NMR确认结构与报道数据对比一致.
3 结论我们以Brønsted酸性离子液体为溶剂和催化剂实现了芳香烯烃二聚和芳香烯烃与富电子芳烃的偶联反应, 为反式1, 3-二芳基-1-丁烯和1, 1-二芳基乙烷类化合物的合成提供了一种绿色高效的途径.该方法无需有机溶剂, 条件温和, 底物适应性好, 产率高.该反应体系非常容易放大到克量级, 而反应产率没有损失.值得一提的是该反应体系能用于一些具有药物活性的天然产物骨架的高效合成, 具有一定的实用价值.
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