2023, Vol. 37
2. 中国科学院天津工业生物技术研究所国家合成生物学技术创新中心, 天津 300308
2. Tianjin Institute of Industrial Biotechnology Chinese Academy of Sciences, National Center of Technology Innovation for Synthetic Biology, Tianjin 300308, China
脂肪胺是自然界不存在的物质, 必须通过人工合成的方法来获得. 近年来, 由于对映体脂肪胺在天然产物、精细化工、农业、日常化妆品、乳化剂和制药等领域的应用不断扩展, 脂肪胺类化合物的高效合成受到了广泛关注[1]. 此外, 据不完全统计, 目前约有40%的商业化活性药物成分和20%的农药含有手性胺成分, 因此手性脂肪胺合成具有很高的研究价值[2]. 经典手性胺的化学合成主要依赖非对映异构体重结晶[3], C―H键不对称胺化[4]以及席夫碱[5]、烯胺[6]、烯酰胺[2]和亚胺[7]的不对称氢化等, 但这些方法存在诸多局限. 例如, 反应条件苛刻(高温高压)、须依赖有毒且昂贵的过渡态金属配合物以及挥发性有机溶剂、产物对映体胺立体选择性不高导致其后期的纯化困难等.
由于酶活性口袋中心的独特蛋白空间结构可赋予反应出色的立体选择性, 过去30年来酶催化在不对称合成领域占有重要地位. 其中ω-转氨酶可以催化氨基转移到氨基受体, 将前手性酮转化为手性胺, 是一类极有应用价值的生物催化剂. 目前, 已经有越来越多的转氨酶被应用于活性药物成分等工业化合成[8]. 例如, Merck&CoInc公司和Codexis Inc公司使用改性的转氨酶实现了2型糖尿病治疗药物R-西格列汀的合成(>99%ee), 改进的合成路线使现有设备生产能力提高56%, 产率提高10%~13%, 整体副产物减少19%. 该工艺在2010年还获得了美国总统绿色化学挑战奖[9]. 除此之外, 通过结合转氨酶还实现了布瓦西坦[10]、普瑞巴林[10]前驱体的合成, 催眠药物苏沃雷生[11]、抗心率失常药维纳卡兰[12]、抗抑郁药Imagabalin[13], 心绞痛治疗药物S-伊伐布雷定[12]等的kg级合成. 转氨酶依赖前手性酮作为底物, 后者通常通过廉价易得的醇类分子直接氧化获得. 目前已经报道了多种方法可以选择性地氧化醇底物生成相应的碳基产物[14−15]. 其中, 光催化由绿色且可再生的太阳能照射驱动, 为醇分子的氧化提供了一个高原子经济和环境友好的合成方法. 因此, 由光催化与酶催化 “强强联合”, 两类催化技术优势的高效结合在此境遇下应运而生. 近年来, 该类催化方法被统称为光促酶催化(photobiocatalysis)[16−17], 已经成功应用于药物中间体手性醇[18−19]和γ-手性羰基化合物[20]、食品领域的1,3-巯醇挥发性硫化合物[21]、天然产物前体2,2-双取代吲哚-3-酮[22]、除草剂草铵膦等[23]的不对称合成等方面, 在有机合成领域展示出了独特的催化前景.
我们在前期的文献调研基础上, 提出了一条光酶顺序级联的路线, 在“一锅法”条件下直接将外消旋脂肪醇转化为高级手性脂肪胺. 利用商业化的非金属有机小分子9-芴酮在可见光驱动下将长链脂肪醇氧化成相应的脂肪酮, 反应结束后,无需中间产物分离, 直接在反应体系中补加转氨酶粗酶液调整相应的反应条件进行转氨反应, 得到高产率和高光学纯度的脂肪胺(图示1).
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1 光酶级联由脂肪醇合成脂肪胺反应路线图 Scheme 1 Scheme of photoenzymatic synthesis of fatty amines |
恒温振荡器(上海比朗仪器有限公司), 高速冷冻离心机(赛默飞世尔科技有限公司), 气相色谱分析仪(日本岛津仪器有限公司), 气质联用系统(美国安捷伦科技公司), 光反应器包含一个白色灯泡(飞利浦, 7748XHP, 150 W, 反应瓶和灯泡之间距离为3.6 cm)和一台冷却回流装置(上海物光科技开发有限公司), 磁力搅拌器(德国IKA), 分析精密天平(赛多利斯科学仪器有限公司). 所使用到的化学试剂从上海毕得医药科技股份有限公司、上海皓鸿生物医药科技有限公司、上海麦克林生化科技股份有限公司、安徽泽升科技有限公司、北京伊诺凯科技有限公司等公司购买, 没有进一步处理.
1.2 实验方法 1.2.1 光催化剂Au-TiO2的合成按照文献报道制备光催化剂Au-TiO2[24].
采用沉积-沉淀法将一定量的Au纳米颗粒沉积到金红石TiO2表面. 具体步骤如下: 将HAuCl4 (5 mmol·L−1)水溶液加热到70 ℃, 然后, 使用NaOH溶液(0.1 mol·L−1)调节pH至7.5, 随后将1 mL 上述HAuCl4溶液和1.0 g商业化金红石TiO2催化剂加入到97 mL去离子水中, 在 70 ℃下搅拌1 h; 反应后离心收集Au-TiO2纳米颗粒, 用去离子水洗涤3次后, 70 ℃下干燥12 h; 最后将Au-TiO2纳米颗粒在空气气氛下以5 ℃·min−1加热到600 ℃并保持2 h, 得到Au-TiO2光催化剂(理论0.2% Au掺杂量).
1.2.2 光催化剂Pt/g-C3N4和Pd/g-C3N4的合成按照文献方法制备光催化剂Pt/g-C3N4和 Pd/g-C3N4光催化剂[24].
首先利用高温煅烧方法制备g-C3N4. 具体步骤如下: 10 g尿素在空气气氛下以5 ℃·min−1加热到110 ℃并保持30 min, 然后以5 ℃·min−1加热到550 ℃并保持4 h, 得到g-C3N4黄色固体, 随后研磨得到g-C3N4粉末. 将200 mg g-C3N4粉末和5.4 mg Pd(NH4)2Cl4或者5.3 mg H2PtCl6·6H2O溶解在70 mL去离子水和30 mL无水乙醇中, 室温条件下蓝光照射搅拌5 h, 用去离子水洗涤3次后, 离心干燥得到Pt/g-C3N4和 Pd/g-C3N4光催化剂 (理论1% Pd或Pt掺杂量).
1.2.3 转氨酶的制备及定量将土曲霉(Aspergillus terreus)来源的(R)-选择性转氨酶[25](基因ID:115385557)和紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum DSM30191)来源的(S)-选择性转氨酶[26](GeneBank 登录号为NP_901695.1) 构建于pET28a(+)载体上，在大肠杆菌BL21(DE3)中进行异源表达.
具体制备方法: 将构建好的重组质粒(At-ATA/Cv-ATA)(2 uL)击转入大肠杆菌BL21(DE3)感受态细胞中, 随后目标菌株加入到无菌LB培养基(900 μL)于37 ℃和200 r·min−1下复苏1 h; 4 000 r·min−1离心2 min, 弃上清液, 收集菌株, 将所有转化的菌液涂抹在含有100 μg·mL−1氨苄青霉素的LB平板上, 在37 ℃下培养12~16 h; 目标菌株加入含有100 μg·mL−1氨苄青霉素的5 mL LB肉汤培养基中于37 ℃, 200 r·min−1过夜振摇16 h; 随后将1 mL种子液接种于含有100 μg·mL−1氨苄青霉素的100 mL TB培养基中, 在37 °C和200 r·min−1条件下孵育3~4 h. 当OD值达到0.6~0.8时, 加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG, 终浓度为0.1 mmol·L−1), 在20 ℃, 200 r·min−1下诱导15~20 h; 最后, 将发酵液在4 ℃下以10 000 r·min−1离心20 min收集菌体沉淀, 重悬于磷酸盐缓冲液(50 mmol·L−1, pH=7.4)中, 在0 ℃进行超声破碎, 在4 ℃下以10 000 r·min−1离心20 min收集上清液, 放置于−80 ℃下备用.
定量方法: 得到的转氨酶液通过SDS-PAGE聚丙烯酰胺蛋白电泳，根据蛋白质标准标记物比对确定转氨酶分子量((R)-ATA: 44 kDa; (S)-ATA: 45 kDa)以及目的蛋白的百分占比, 通过蛋白质A280紫外吸收确定转氨酶液的质量浓度. 通过计算得到转氨酶粗酶液的摩尔浓度. 通过酶活力测试(R)-选择性转氨酶的粗酶液酶活大约为0.46 U·mL−1, 比酶活为0.029 U·mg−1; (S)-选择性转氨酶的粗酶液酶活大约为0.18 U·mL−1, 比酶活为0.016 U·mg−1. 其中1 U代表粗酶液30 min能转化1 μmol·L−1苯乙酮所需的酶量.
酶活测试方法: 3 mmol·L−1 苯乙酮, 0.1 mmol·L−1 PLP, 18 mmol·L−1 D-Ala/L-Ala, 24 μmol·L−1 转氨酶, 随后用100 mmol·L−1 pH=8的Tri-HCl缓冲溶液调节反应体系为1 mL, 反应30 min后加入等体积乙酸乙酯终止反应，利用气相色谱检测苯乙胺含量.
1.2.4 光酶级联一锅法合成高级手性脂肪胺向1.0 mL 反应瓶中, 加入200 µL DMSO、底物脂肪醇 (终浓度为15 mmol·L−1)和9-芴酮 (0.75 mmol·L−1), 磁力搅拌下, 在白光照射下(飞利浦, 7748XHP, 150 W)常温反应12~24 h. 反应结束后, 在反应体系中加入浓度为0.1 mmol·L−1 PLP、18 mmol·L−1 PEA和24 μmol·L−1 转氨酶, 随后用100 mmol·L−1 pH=8的Tri-HCl缓冲溶液调节反应体系为1 mL(脂肪醇浓度稀释到3 mmol·L−1). 将反应液置于恒温混匀仪常温震荡继续反应24 h, 反应结束后, 用乙酸乙酯萃取反应混合物(萃取比1∶2), 离心, 干燥, 用气相色谱进行分析. 其中脂肪胺经乙酰氯衍生化后得到衍生化产物, 用手性柱进行分析.
1.3 分析方法用气相色谱检测样品中的脂肪醇、脂肪酮以及脂肪胺的含量.
用气相色谱(SH-Rtx-1, 30 m × 0.25 mm × 1 µm)分析脂肪醇和脂肪酮的含量. 程序升温: 初始温度120 ℃, 保持0.5 min, 以30 ℃·min−1升高到200 ℃保持1.8 min, 再以30 ℃·min−1 升高到260 ℃保持1.2 min, 还以30 ℃·min−1 升高到320 ℃保持2 min. 气化温度320 ℃, FID温度320 ℃. 保留时间: 2-十二醇(1a)、2-十二酮(1b)、、2-壬醇(2a)、2-壬酮(2b)、2-癸醇(3a)、2-癸酮(3b)、2-十一醇(4a)、2-十一酮(4b)、2-十三醇(5a)、2-十三酮(5b)、2-十四醇(6a)、2-十四酮(6b)、1-辛醇(8a)、1-辛醛(8b)、1-壬醇(9a)、1-壬醛(9b)、1-癸醇(10a)、1-癸醛(10b)、1-十二醇(11a)、1-十二醛(11a)、1-十四醇(12a)和1-十四醛(12b)分别为6.871、6.816、4.611、4.536、5.880、5.280、6.123、6.036、7.671、7.596、8.859、8.740、4.432、3.984、5.134、4.654、5.898、5.423、7.424、6.931、9.876和8.567 min.
用气相色谱手性柱(CP7503, 25 m × 0.32 mm × 0.25 µm)分析高级脂肪胺的含量构型以及对映体过量值(ee). 程序升温: 初始温度100 ℃, 保持0.8 min, 以20 ℃·min−1 升高到150 ℃保持1.5 min, 再以20 ℃·min−1 升高到210 ℃保持6 min. 气化温度250 ℃, FID温度250 ℃. 保留时间: (R)-2-十二胺(R-1c)、(S)-2-十二胺(S-1c)、(R)-2-壬胺(R-2c)、(S)-2-壬胺(S-2c)、(R)-2-癸胺(R-3c)、(S)-2-癸胺(S-3c)、(R)-2-十一胺(R-4c)、(S)-2-十一胺(S-4c)、(R)-2-十三胺(R-5c)、(R)-2-十四胺(R-6c)、1-辛胺(8c)、1-壬胺(9c)、1-癸胺(10c)、1-十二胺(11c)和1-十四胺(12c)分别为9.122、9.061、6.804、6.763、7.535、7.511、8.222、8.212、10.063、11.272、7.215、7.903、8.672、10.560和13.788 min.
2 结果与讨论 2.1 脂肪醇高效氧化的光催化剂考察选用2-十二醇(1a)为模式底物, 选取了一系列近年来报道的多种高效醇氧化的均相和非均相光催化剂. 首先对半导体光催化剂TiO2和多孔氮化碳材料进行研究[27], 结果表明这类催化剂对相对惰性的高级脂肪醇类的氧化效率较低(表1, Entry 1−3). 随后将目光转向商业化的非贵金属均相催化剂, 主要选取了蒽醌-2-磺酸钠(SAS)、孟加拉玫瑰红及9-芴酮3种光催化剂. 为了提高有机光催化剂的利用率, 选用3种酶催化常用的助溶剂(甲醇、乙腈及DMSO)将底物脂肪醇充分溶解在反应体系中进行光催化转化, 其中9-芴酮在DMSO中的性能优于其他两种催化剂, 表现出良好的催化活性, 使底物在24 h内实现全转化(表1, Entry 4−6). 该结果主要可能是由于9-芴酮在DMSO溶剂中的激发态寿命较高, 并且据文献报道, DMSO溶剂也会对激发态具有一定的稳定作用(~17.8 ns)[28]. 接下来对9-芴酮的用量进行考察, 结果表明, 9-芴酮的催化剂用量可以降低至0.75 mmol·L−1(表1, Entry 6−8). 最后对反应时间进行考察, 反应在12 h内完成, 证明了9-芴酮具有良好的光催化活性(表1, Entry 6, 8−10). 对照实验证明在无光存在下, 没有反应发生(表1, Entry 11).
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表 1 光催化制备脂肪酮[a] Table 1 Photocatalytic preparation of fatty ketones[a] |
利用2-十二酮(1b)为模式底物, 选用来自土曲霉(Aspergillus terreus)的(R)-选择性转氨酶(At-ATA), 对酶催化过程中的关键影响因素进行考察. 酶催化通常在水溶液中发挥最大的活性, 所以考察体系中DMSO占比对酶催化反应至关重要. 实验证明细胞可耐受DMSO含量在20%以内, 当DMSO含量增加到30%时候, 酶催化活性受到抑制(表2, Entry 1−2). 所以, 在后续的级联反应中, 采用含有20%(v/v)的DMSO作为最优反应溶剂. 酶在最适的酸碱条件下才能发挥最大的催化活性, 通过调节反应pH证明 At-ATA在pH为8时, 催化效率最高(表2, Entry 1, 3−4). 不同的转氨酶对不同的胺供体有不同的偏好, 通过实验证明在异丙胺、α-苯乙胺和丙氨酸3类胺供体中, α-苯乙胺是At-ATA催化长链脂肪酮的最优胺供体(表2, Entry 1, 5−6). 通常认为“乒乓反应”是转氨酶的催化机理, 因此, 手性胺合成过程中存在反应平衡问题, 目前解决该问题的一个最简单策略是在反应体系中加入过量的氨基供体. 实验证明使用μmol·L−1的α-苯乙胺可以实现全转化. 当胺供体浓度过高时, 可能会与底物产生竞争性抑制, 导致酶活性下降(表2, Entry 1, 7−8). 随后对At-ATA酶浓度进行考察, 在超过24 μmol·L−1 时, 产物浓度已经达到饱和, 这表明该体系中24 μmol·L−1 的At-ATA足以使相应的2-十二酮彻底转化(表2, Entry 1, 9−10). 获得最优反应参数后, 对胺化反应进程进行探究, 24 h内底物实现完全转化, 为了考察反应体系的鲁棒性, 继续将反应时间增加到30 h, 反应体系维持了一个良好的质量守恒(表2, Entry 1, 11). 值得一提的是, 光催化剂9-芴酮也有可能作为At-ATA酶的反应底物影响高级脂肪胺的合成, 因此最后对9-芴酮作为底物进行考察, 没有检测到相应的胺产物, 这可能是由于At-ATA对体积较大的芳环底物催化性能较差[29](表2, Entry 12).
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表 2 脂肪胺合成反应条件优化[a] Table 2 Optimization of reaction condition for the synthesis of fatty amine[a] |
在分别获得了光催化与酶催化的最优反应条件后, 我们进一步尝试了一锅一步法反应模式, 由脂肪醇出发合成脂肪胺. 但在该条件下, 仅有5%的目标产物生成, 低转化率可能是由于光催化剂与酶相互抑制引起的[30]. 因此, 我们进一步将研究重点转向一锅两步法合成. 首先, 在可见光激发下, 利用9-芴酮将2-十二醇氧化为2-十二酮后, 直接在反应体系中加入At-ATA粗酶液, 并且调整到最优酶催化反应条件下进行转氨反应. 在该条件下, 成功得到了产率为99%的(R)-选择性 2-十二胺, ee高达99%(表3, Entry 1). 采用一锅两步法, 虽然反应时间有进一步延长, 但可提高9-芴酮的催化活性, 另一方面可有效避免光激发下多种活性氧自由基对酶蛋白可能产生的毒害作用[30].
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表 3 光酶级联一锅两步法合成高级脂肪胺底物谱拓展[a] Table 3 Substrates scope of fatty amine synthesis by photoenzymatic cascade one-pot two-step method[a] |
以此为基础, 我们进一步拓展了该光酶级联催化的底物谱. 如表3所示, 尝试了C9-C16的二级脂肪醇(1a−7a), 发现随着脂肪链长增加, 12 h内脂肪酮的收率逐渐降低. 这主要是因为光催化氧化逐渐成为限速步骤, 9-芴酮的光催化活性随着脂肪链的延长而降低, 但通过将反应时间延长至24 h可以克服该问题, 总体实现了6个底物的全转化, 获得了ee值大于99%的脂肪胺. 在不对称分子合成领域, 手性反转是一个重要的挑战, 因此, 在建立了该光酶级联催化技术路线的基础上, 我们又进一步考察了级联来自与紫色色杆菌(Chromobacterium violaceum DSM30191)的(S)-选择性转氨酶(Cv-ATA). 如表3所示, 成功实现(S)-型脂肪胺的合成(1a−4a), 但当脂肪链碳个数超过12时, Cv-ATA没有表现出催化活性(5a−6a). 最后, 我们进一步尝试了一级脂肪醇的光酶级联催化转化获得了多种一级脂肪胺(8a−12a). 虽然该类产物不含手性中心, 但其合成和手性脂肪胺一样, 具有相当大的挑战性.
3 结论以光酶级联催化为手段, 建立了一种新型的高级手性脂肪胺的合成方法. 首先以脂肪醇为底物, 利用价廉易得的小分子9-芴酮为催化剂, 在可见光激发条件下经氧化反应得到脂肪酮. 该中间产物无需分离纯化, 可与(R)-选择性转氨酶进一步级联, 在一锅法条件下实现了ee值>99%手性脂肪胺的合成. 为了实现脂肪胺的手性翻转, 进一步尝试了与(S)-选择性转氨酶级联并获得了相应的产物. 该方法也可拓展至非手性一级脂肪胺的合成. 上述光酶级联催化方法充分结合了光催化的高效率与酶催化的立体选择性等优势, 具有温和、绿色、高效、不依赖金属催化等优点, 为脂肪胺的合成提供了一种新的合成路线.
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