2023, Vol. 37
2. 延边大学 药学院, 吉林 延吉 133000
2. Department of Pharmacy, Yanbian University, Yanji 133000, China
四氢-β-咔啉骨架是β-咔啉生物碱的重要组成部分, 广泛地存在于许多天然产物及药物分子中[1-3]. 经研究发现, β-咔啉化合物具有抗肿瘤、抗病毒、抗血栓及抗炎等生物活性[4-7], 使其在医药产业上的需求量日益增多. 但由于其在天然产物中含量低, 通过提取分离法获得的四氢-β-咔啉化合物十分有限. 因此, 具有生物活性的四氢-β-咔啉化合物的合成方法备受关注并取得了很大的进展. Pictet-Spengler(P-S)反应是制备四氢异喹啉和四氢-β-咔啉骨架最直接有效的方法之一(图1), 该反应是由瑞士化学家AmePictet和Theodor Spengler于1911年发现[8]的, 通过使用苯乙胺与甲醛衍生物在酸性条件下反应生成四氢异喹啉(图1-(1)); 1928年, Tatsui[9]拓展了P-S反应的底物类型, 以色胺和乙醛为反应物, 首次获得了四氢-β-咔啉结构(图1-(2)), 为制备四氢-β-咔啉衍生物提供了基本方法.
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图 1 Pictet-Spengler反应合成四氢异喹啉和四氢-β-咔啉 Fig.1 Synthesis of tetrahydroisoquinoline and tetrahydro-β-carboline by Pictet-Spengler reaction |
Pictet-Spengler反应从最初发现至今已有100多年的历史. 但是长期以来关于该反应的机理一直存在争议. Pictet-Spengler反应是否经历螺环假吲哚中间体的形成和扩环迁移过程(图2，Path b)是探讨反应机理的一个关键问题. 2018年, Zheng等[10]结合密度函数理论(DFT)、分子动力学模拟及势能面(PES)计算, 提出了Pictet-Spengler反应机理, 并揭示了关键的中间体螺环假吲哚在不对称P-S反应中的作用. 反应前体中亚铵正离子部分的电子性质(连接吸电子基Tf或供电子基Bn)对反应历程和立体化学有重要影响, 使得反应可能经历的两种极限机理, 导致螺环假吲哚中间体可以作为“产出性中间体(Productive intermediate)”或者“非产出性中间体(non-Productive intermediate)”参与P-S反应. 中间体的立体化学信息可能通过立体专一性的扩环迁移过程传递至最终产物中. 该理论预测已通过进一步实验结果加以证实。
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图 2 可能的Pictet-Spengler反应机理 Fig.2 General mechanistic proposal of Pictet-Spengler reaction |
1977年, 首例酶催化立体选择性的Pictet-Spengler反应报道后[11], 化学家开始了不对称Pictet-Spengler反应的研究, 并广泛应用于光学纯吲哚生物碱的合成[12−15]. 近年来, 不同类型的催化剂被广泛应用于该反应, 可以高对映选择性地得到手性四氢-β-咔啉化合物. 根据催化剂的种类, 从手性磷酸、手性方酰胺和其他催化剂3方面综述了近5年报道的不对称Pictet-Spengler反应构建四氢-β-咔啉化合物的研究进展.
1 不对称Pictet-Spengler反应手性磷酸催化剂是2004年报道的一类强酸性Brønsted酸催化剂[16]. 目前已经成为有机小分子催化剂的一个重要分支. 手性磷酸分子中, 磷原子处于一个环状结构中, 无法通过单键自由旋转, 因此, 具有刚性的立体构型. 磷原子上连接的羟基可作为Brønsted酸的酸性位点提供质子或与底物形成氢键, 而磷原子上的双键氧又可以作为Lewis碱性位点提供孤对电子, 具有双功能催化特性, 可以同时活化亲电与亲核底物, 从而, 提高催化活性, 实现高对映选择性合成. 手性磷酸催化剂广泛应用于不对称合成反应中, 也是不对称Pictet-Spengler反应中常用的催化剂.
2021年, Wang等[17]报道了9种含8H-BINOL、BINOL或VAPOL骨架的手性磷酸催化2-(1H-吲哚-2-)苯胺衍生物与靛红的不对称Pictet-Spengler反应. 筛选出最佳催化剂为: (R)-3,3'-双(2,4,6-三异丙基苯基)-1,1'-联萘酚磷酸酯Cat 1(图3). 结果表明催化剂为BINOL骨架优于VAPOL骨架, Ar为2,4,6-三异丙基苯基有利于反应的立体选择性. 进而筛选出最佳催化体系为: 5%(摩尔分数)的Cat 1, 50 mg硫酸钠为添加剂, 以邻二甲苯为溶剂, −20 ℃反应. 在此条件下以12%~99%的对映选择性获得四氢- β-咔啉衍生物. 根据实验结果, 提出了过渡态模型(图4): 首先, 2-(1H-吲哚-2-)苯胺衍生物与靛红脱水生成酮亚胺, 随后催化剂Cat 1通过氢键活化C=N键, 进而发生环化反应. 催化剂保护酮亚胺Si面, 亲核进攻优先发生在Re面, 得到R构型产物. 作者还将此反应体系用于2-(1-苄基-5-甲基-1H-吡咯-2-)苯胺与3种靛红衍生物的不对称Pictet-Spengler反应, 以76%~88%的对映选择性得到相应的产品(图5).
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图 3 Cat 1催化2-(1H-吲哚-2-)苯胺衍生物与靛红的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.3 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of 2-(1H-Indol-2-) aniline derivatives with isatin catalyzed by Cat 1 |
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图 4 Cat 1催化2-(1H-吲哚-2-)苯胺衍生物与靛红的不对称Pictet-Spengler反应过渡态 Fig.4 Transition state of asymmetric Pictet-Spengler reaction of 2-(1H-Indol-2-)aniline derivatives with isatin catalyzed by Cat 1 |
次年, Wang小组[18]又报道了基于BINOL骨架结构的手性磷酸Cat 2催化2-(1H-吲哚-7-)苯胺衍生物和靛红的不对称Pictet-Spengler反应. 通常该类反应发生在吲哚的吡咯环, 而我们将2-氨基苯基连接到吲哚C7位, 首次实现吲哚苯环C6选择性Pictet-Spengler反应(图6). 实验结果表明, Cat 2结构中Ar为五氟苯基, 对催化活性非常重要. 在筛选出的最佳条件下, 以22%~93%的对映选择性获得含有螺环季碳中心的多环吲哚化合物. 该反应可放大至g级, 且没有任何产率和对映选择性的损失. 基于实验结果, 提出了合理的过渡态模型来解释催化产物的立体化学(图7): 催化剂Cat 2作为双功能催化剂, 使反应经脱水生成酮亚胺, 通过氢键相互作用活化酮亚胺, 在手性环境中吲哚C6优先从 C=N键的Re面进攻, 得到S构型加合物.
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图 5 Cat 1催化2-(1-苄基-5-甲基-1H-吡咯-2-)苯胺与靛红的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.5 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of 2-(1-Bn-5-Methyl-1H-Pyrrolyl-2-) aniline with isatin catalyzed by Cat 1 |
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图 6 Cat 2催化2-(1H-吲哚-7-)苯胺衍生物与靛红的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.6 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of 2-(1H-Indol-7-)aniline derivatives with isatin catalyzed by Cat 2 |
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图 7 Cat 2催化2-(1H-吲哚-7-)苯胺衍生物与靛红的不对称Pictet-Spengler反应过渡态 Fig.7 Transition state of asymmetric Pictet-Spengler reaction of 2-(1H-Indol-7-)aniline derivatives with isatin Catalyzed by Cat 2 |
2022年, Nakamura小组[19]首次报道手性咪唑啉-磷酸催化剂Cat 3催化色胺与非环α-酮酯的不对称Pictet-Spengler反应(图8). 他们筛选了8种基于BINOL骨架的手性磷酸催化剂, 结果表明3,3’-咪唑啉基有利于催化剂的不对称诱导作用. 在最佳催化体系条件下, 以58%~99%的产率和79%~94%的对映选择性获得目标产物. 此方法为四氢-β-咔啉衍生物的合成提供了一条有效的途径. 根据实验结果及DFT计算, 提出了可能的反应机理(图9): 催化剂Cat 3的咪唑啉部分与磷酸形成分子内氢键, 进而, 酸性质子与色胺生成铵盐, 得到中间体A.色胺中的伯氨基与α-酮酯形成酮亚胺中间体B, 随后, 吲哚C2从Re面进攻酮亚胺, 得到R构型产物.
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图 8 Cat 3催化色胺与α-酮酯的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.8 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with α-keto esters catalyzed by Cat 3 |
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图 9 Cat 3催化色胺与α-酮酯的不对称Pictet-Spengler反应机理 Fig.9 The mechanism of asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with α-keto esters catalyzed by Cat 3 |
2022年, Long课题组[20]利用手性磷酸Cat 4有机催化色胺与2-氧代戊二酸酯的不对称Pictet-Spengler缩合/内酰胺化串联反应获得手性四环内酰胺化合物(图10). 在3种2-氧代戊二酸酯中异丙酯为底物的反应得到了最佳的对映选择性. 进一步筛选最优反应条件为: 11.5%(摩尔分数)催化剂Cat 4, 甲苯为溶剂, 0.4 nm分子筛为添加剂, 80 ℃反应12 h, 在此条件下得到了94%的ee值, 并且可以通过乙酸乙酯重结晶, 提高产品的ee值(>98%), 该反应规模可放大至1 mmol, 产率和对映体过量值没有降低. 通过X-射线单晶衍射实验证实了其绝对构型为S. 作者进一步将获得的产品作为关键中间体, 通过5步反应合成了iboga-型吲哚生物碱 (+)- Tabertinggine(图11).
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图 10 Cat 4催化色胺与2-氧代戊二酸酯的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.10 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with 2-oxoglutarate catalyzed by Cat 4 |
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图 11 Iboga-型吲哚生物碱(+)- Tabertinggine的合成 Fig.11 Synthesis of iboga-type indole alkaloids (+)- Tabertinggine |
2022年, Liu等[21]报道手性螺环磷酸Cat 5催化N-(吲哚基-3-)-乙基异吲哚啉3-亚甲基-1-酮衍生物的不对称分子内Pictet-Spengler环化反应(图12). 以22%~96%的对映选择性合成了一系列手性四氢-β-咔啉化合物. 并根据实验结果提出该反应的机理如图13所示: 在催化剂作用下, 底物去质子化生成N-酰基亚胺离子, 该离子与磷酸阴离子形成离子对配合物. 产物(S)-A可以通过两条路径获得: 路径a: 吲哚的 C2 位置从Re面直接进攻亚胺部分; 路径 b: 吲哚的 C3 位置进攻亚胺部分, 得到螺二氢吲哚B1, 随后通过“三中心二电子”型过渡态B2进行后续迁移过程, 得到产物(S)-A.
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图 12 Cat 5催化吲哚衍生物的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.12 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of indole derivatives catalyzed by Cat 5 |
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图 13 Cat 5催化吲哚衍生物的不对称Pictet-Spengler反应机理 Fig.13 The mechanism of asymmetric Pictet-Spengler reaction of indole derivatives catalyzed by Cat 5 |
2008年, Rawal工作组[22]首次报道了金鸡纳碱衍生的双功能方酰胺类催化剂, 一种全新的基于氢键诱导的有机小分子催化剂. 与(硫)脲催化剂相比, 其结构更具有刚性, 从而限制催化剂构象发生改变. 方酰胺的两个N―H基团之间的距离较硫脲更宽, 同时, 由于双羰基的吸电子效应, 表现出更强的酸性和更强的氢键供体活性[23], 因而, 具有优秀的催化活性和立体选择性, 能够对特定底物进行良好的识别. 近年来, 手性胺-方酰胺催化剂作为新型的强大氢键诱导双功能有机催化剂在不对称合成领域得到了迅速的发展[24]. 在不对称Pictet-Spengler反应中也被广泛应用.
2018年, Qi等[25]将金鸡纳碱-方酰胺催化剂Cat 6应用于色胺衍生物与醛的不对称Pictet-Spengler反应中. 以76%~95%的产率和20%~99%的对映选择性获得手性四氢-β-咔啉. 该反应方法的优点是温和简便, 底物范围广泛, 为合成更多不同取代基的四氢-β-咔啉衍生物提供了新策略(图14). 该课题组基于DFT计算, 推测此反应机理如图15所示: 催化剂Cat 6结构中两个酰胺N与醛羰基形成氢键, 然后色胺对羰基碳进行亲核进攻，得到中间体A, 消除一分子水后产生离子对B, 进而, 通过分子内Mannich反应得到C, 最后经质子转移获得目标产物.
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图 14 Cat 6催化色胺衍生物与醛的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.14 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine derivatives with aldehydes catalyzed by Cat 6 |
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图 15 Cat 6催化色胺衍生物与醛的不对称Pictet-Spengler反应机理 Fig.15 The mechansm of asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine derivatives with aldehydes catalyzed by Cat 6 |
2020年, Andres小组[26]报道使用多达35种不同的手性(硫)脲类和方酰胺类衍生物催化色胺和2,3-戊二酮的不对称Pictet-Spengler反应. 筛选出最佳催化剂为含有(2R)-芘基-吡咯-L-亮氨酸-方酰胺结构的Cat 7(图16). 将其在最佳反应条件下进行催化色胺和2,3-戊二酮的不对称P-S反应, 以88%的对映选择性获得S- 构型四氢-β-咔啉主产物, 并可放大至g级. 进而以(S)-四氢-β-咔啉为原料, 经过5步反应, 实现了天然产物(-)-Arborisidine的不对称全合成(图17).
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图 16 Cat 7催化色胺与2,3-戊二酮的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.16 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with 2,3-pentanedione catalyzed by Cat 7 |
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图 17 吲哚生物碱(-)-Arborisidine的合成 Fig.17 Synthesis of indole alkaloids (-)-Arborisidine |
2021年, Kondo等[27]报道了手性方酰胺催化剂Cat 8催化色胺或异色胺与醛的不对称Pictet-Spengler反应(图18). 通过加入琥珀酸或苯甲酸为添加剂, 能够有效提高反应的对映选择性. 将催化剂用于多种不同芳香醛及脂肪醛与色胺或异色胺的不对称P-S反应, 分别以79%~95% ee和95%~99% ee得到一系列不同取代基的手性四氢-β-咔啉和四氢-γ-咔啉化合物.
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图 18 Cat 8催化色胺/异色胺与醛的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.18 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine or isotryptamine with benzaldehyde catalyzed by Cat 8 |
进而, 将四氢-β-咔啉和四氢-γ-咔啉用于非对映选择性氧化重排反应构建手性C3-螺2-羟吲哚-吡咯烷(图19(1))和C2螺3-羟吲哚-吡咯烷化合物(图19(2)). 值得一提的是, 四氢-β-咔啉和四氢-γ-咔啉结构中, N上取代基对反应的对映选择性非常重要, N上为Boc时得到了优秀的ee值(88% ee和94% ee), 而为甲基时ee值均为0. 此外, 作者还将色胺或异色胺与醛的不对称P-S反应及氧化重排两步反应通过“一锅法”来进行, 顺利获得手性羟吲哚螺吡咯烷化合物, 并能够保持产品的光学纯度.
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图 19 四氢-β-咔啉化合物参与的非对映选择性氧化重排反应 Fig.19 Diastereoselective oxidative rearrangement reactions involving tetrahydro-β-carboline compounds |
2021年, Chan等[28]报道了手性方酰胺Cat 9和Cat 10与Brønsted酸共同催化色胺衍生物与含氮杂环醛的不对称Pictet-Spengler反应(图20). 作者通过大量实验研究酸对催化剂的影响. 结果表明, 对于不同底物, 不同酸与催化剂匹配能够改变反应的对映选择性. 将匹配的催化剂和酸用于催化多种含氮杂环醛的反应, 得到了4%~99%的对映体过量值. 值得一提的是, 在通过X-单晶衍射法测定产物绝对构型时, 发现不同含氮杂环醛的P-S反应得到的产品表现出不同的绝对构型, 机理尚不清楚. 此外, 作者将该反应的催化体系用于制备他达拉非类药物, 为此类药物的研发提供了新思路(图21).
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图 20 催化剂Cat 9或Cat 10与羧酸共同催化色胺与醛的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.20 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with aldehyde with carboxylic acid catalyzed by Cat 9 or Cat 10 |
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图 21 他达拉非类似物的合成 Fig.21 Synthesis of tadalafil analogues |
2023年, Andres课题组[29]报道了手性方酰胺Cat 11催化色胺和α-酮酸酯的不对称Pictet-Spengler反应. 筛选出的最佳条件为: 20%(摩尔分数) Cat 11, 15%(摩尔分数)对硝基苯甲酸, 0.5 nm分子筛, 甲苯为溶剂, 0 ℃反应24 h. 用于多种α-酮酸酯的不对称P-S反应, 以62%~94%产率和79%~99%对映选择性获得手性四氢-β-咔啉化合物(图22). 进而, 该小组以此反应为关键步骤, 高效地完成了吲哚生物碱(+)-Alstratine A的全合成(图23).
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图 22 Cat 11催化色胺与α-酮酸酯的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.22 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with α-keto acid esters catalyzed by Cat 11 |
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图 23 吲哚生物碱(+)-Alstratine A的合成 Fig.23 Synthesis of indole alkaloids (+)-Alstratine A |
2021年, Retini等[30]基于阴离子识别化学理念, 设计、合成了一种新型C2对称的手性硫脲化合物Cat 12, 将其与对甲氧基苯甲酸通过阴离子结合进行催化色胺和醛的不对称Pictet-Spengler反应. 作者将多种Brønsted酸作为辅助催化剂用于该反应, 实验结果表明, 如果不加入Brønsted酸, 则反应不能进行. 当加入强酸, 如: 对甲基苯磺酸、磷酸二苯酯等时, 则不利于催化活性, 几乎没有立体选择性. 当加入弱酸, 如: 扁桃酸, 则对位取代苯酚反应产率极低(<10%). 而具有适当pka(4.2)的苯甲酸能够明显提高催化活性, 进一步筛选得到最适合的酸为对甲氧基苯甲酸. 与Cat 12配对, 在筛选的最佳条件下, 以40%~93%的产率和34%~95%的对映选择性得到四氢-β-咔啉(图24), 并确定产物的绝对构型为R. 为进一步研究催化剂的作用, 该小组对催化剂进行氢谱分析, 当加入至少1equiv苯甲酸时, 脲结构中的N―H向低场位移, 而芳环上的氢也发生了位移. 氢谱数据证实了, 在催化剂刚性结构腔内, (硫)脲N―H通过氢键与苯甲酸根阴离子协同结合.
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图 24 Cat 12催化色胺与醛的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.24 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with aldehyde derivatives catalyzed by Cat 12 |
2022年, Riegel等[31]使用手性硫脲Cat 13和吲哚盐助催化剂来进行催化色胺醇和苯甲醛的不对称氧杂-Pictet-Spengler反应(图25), 获得了51%∶49%~70%∶30% er, 并提出了Cat 13和吲哚盐匹配的阴离子结合结构和不形成阴离子结合的错配结构(图26). 通过可变时间归一化动力学分析阐明作用机制, 为开发更具选择性的电荷增强催化体系提供了新方法.
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图 25 Cat 13催化色胺酸与苯甲醛的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.25 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptophan with benzaldehyde catalyzed by Cat 13 |
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图 26 (a) 协同阴离子结合的配合物结构; (b) 不产生结合的错配结构 Fig.26 Proposed structures of (a) cooperative anion binding complexes and (b) mismatched interactions that do not result in binding complexes |
2022年, 张敏等[32]设计、合成C2对称的多氢键硫酰胺催化剂Cat 14, 将其用于色胺和苯甲醛衍生物的不对称Pictet-Spengler反应(图27). 该催化剂基于轴手性联二萘酚结构, 具有多活性中心、多氢键且结构上下对称、可调等优点. 在筛选的最佳催化剂条件下, 以71%~88%的对映选择性获得四氢-β-咔啉衍生物.
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图 27 Cat 14催化色胺与苯甲醛衍生物的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.27 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with benzaldehyde derivatives catalyzed by Cat 14 |
2022年, Andres课题组[33]首次报道了不对称催化色胺与α-酮酰胺的Pictet-Spengler反应, 得到1,1-二取代四氢-β-咔啉化合物(图28). 作者设计、合成了一系列含有脲基的新型脯氨酰胺化合物，筛选出最佳催化剂Cat 15. 其结构中的两个萘基对催化活性非常重要. 该类催化剂不同于经典的双H键供体催化剂, 为单H键供体, 表现出更优的催化活性, 在筛选的最佳反应条件下获得到了84%~97%的对映选择性. 此外, 作者将该方法用于peganumine A的关键片段及抗肿瘤化合物ZINC12863423的合成中.
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图 28 Cat 15催化色胺与α-酮酰胺的不对称Pictet-Spengler反应 Fig.28 Asymmetric Pictet-Spengler reaction of tryptamine with α-ketoamide catalyzed by Cat 15 |
实验结果表明, 如果单独使用催化剂而没有苯甲酸的助催化, 则该反应无法进行. 因此, 提出了一种由催化剂Cat 15、邻硝基苯甲酸及反应物之间的多氢键和π-π相互作用的三元配合物过渡态模型, 从而获得S-构型的主产物(图29).
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图 29 根据反应的对映选择性推测的反应过渡态 Fig.29 Speculative model for the observed enantioselectivity |
综上所述, 不对称Pictet-Spengler反应是构建手性四氢-β-咔啉化合物最直接有效的方法, 反应产物四氢-β-咔啉应用广泛, 可以进一步通过氧化重排反应获得螺环氧化吲哚化合物; 其可以作为关键的中间体构建多种天然生物碱; 也可以用于合成生物活性化合物等. 因此, 对不对称Pictet-Spengler反应的研究具有重要意义. 近年来, 有机催化不对称Pictet-Spengler反应的研究和应用已经取得了一定的进展. 常见的有机小分子催化剂主要为手性磷酸和手性方酰胺类催化剂. 值得一提的是, 大多数磷酸催化剂可以单独催化不对称Pictet-Spengler反应, 而其他类型的有机催化剂在大多数情况下需要与Brønsted酸共同作用才能够催化该反应, 并且选择与催化剂匹配的酸对反应的立体选择性非常重要.
不对称Pictet-Spengler反应为合成手性四氢-β-咔啉化合物提供了一种简便的方法, 具有广阔的发展空间, 但此类反应目前仍然存在着局限性, 如: 催化剂种类有限、催化剂用量大、普适性差等问题. 因此, 开发新型高性能、价廉易得的手性催化剂, 扩展反应类型, 拓宽底物范围, 获得更好的立体选择性等仍然是研究的重点. 随着不对称催化领域研究的不断深入, 有机催化不对称Pictet-Spengler反应在有机合成领域将具有更大的应用价值.
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