2021, Vol. 35
酰肼类化合物包括单酰肼类化合物（Ⅰ）和双酰肼类化合物（Ⅱ）, 其分子结构如图 1所示. 具有独特结构的酰肼类化合物（RC（O）-NH-NHR）, 不仅是合成众多重要有机化合物的关键中间体[1], 同时自身也有良好的生物活性, 被广泛应用于农药、医药等领域. 目前, 酰肼类化合物作为昆虫生长调节剂的研究较为成熟, 已成功开发出一系列安全、高效的商业化产品, 创造出可观的经济效益. 在药物研究领域, 已有诸多报道表明酰肼类化合物具有抗肿瘤、抗疟疾等生物活性[2-3], 显示出其在医药领域潜在的应用价值.
|
图 1 单酰肼类化合物和双酰肼类化合物的结构 Fig.1 The chemical structures of N-acylhydrazines and N, N'-acylhydrazines |
此外, 酰肼类化合物还具有很强的配位能力, 能与不同的金属离子螯合形成配合物, 可用作分析试剂和金属萃取剂[4]. 对于双酰肼类化合物, -C（O）NHNHC（O）-结构单元的存在, 还有利于多重氢键的形成, 产生具有一定方向性的强相互作用, 因此被广泛用于超分子材料的制备[5]. 酰肼基团还可与醛基反应生成含有可逆酰腙键的化合物—酰腙键是一类典型的动态共价键, 相应的化合物可在智能材料合成与应用中发挥巨大的作用[6].
由此可见, 酰肼类化合物作为有机中间体用途广泛, 是一类附加值极高的有机分子. 所以, 酰肼类化合物合成方法的研究及其在不同领域中的应用, 引起了国内外科研人员的广泛重视. 作为一类典型的羰基化合物, 酰肼类化合物显然可以通过催化羰基化反应进行制备. 其中, 以卤代物和有机肼（或单酰肼）为底物进行羰基化反应, 是合成酰肼类化合物的有效途径之一.
我们详细介绍了采用不同羰基源（CO、Mo（CO）6、CO2、DMC等）通过羰基化反应制备酰肼类化合物的最新研究进展, 并对相应合成方法的特点和优势进行分类总结. 同时, 概述了近十年酰肼类化合物在发光材料、自愈性材料以及药物缓释载体材料等智能材料合成领域的应用情况. 最后, 对合成酰肼类化合物的研究趋势和应用前景进行了展望.
1 羰基化反应制备酰肼类化合物 1.1 CO为羰基源的羰基化反应CO分子是不饱和的亚稳态分子, 化学反应活泼性高, 具有良好的与过渡金属配位的能力, 使得CO分子可以作为羰基源参与羰基化反应. 我们报道了一系列CO分子为羰基源的羰基化反应研究工作[7-12]. 例如以CO为羰基源, 可以实现卤代芳烃和脂肪胺的双羰化酰胺化反应一步合成α-酮酰胺类化合物[7]. α-酮酰胺类化合物具有生物活性, 常用于构建重要药物分子, 还可以作为关键的反应中间体用于制备α-羟基酸、α-胺基酸等, 被广泛应用于医药/农药制备和有机合成领域. 由此可见, 将CO引入有机分子中, 所得产物不仅是碳链增长的有机物, 还是具有高附加值的含氧羰基化合物, 如醛、酸、酯、酰胺、酰肼等. 因此, 以CO为羰基源的羰基化反应不仅是C1化学的重要组成部分, 还符合原子经济性高、原料廉价易得、反应步骤简化等诸多绿色催化反应的特征, 这使得CO分子成为最受研究者们青睐的羰基化试剂.
以CO为羰基源通过羰基化反应过程制备酰肼类化合物的方法众多, 总体可分为两类：均相羰基化反应体系和非均相羰基化反应体系.
1.1.1 均相羰基化反应体系制备酰肼类化合物1999年, Skoda-Foldes等[13]首次在均相催化体系中通过钯催化的羰基化反应成功制备了单酰肼类化合物（图 2（A））. 在CO氛围下, 以卤代甾体衍生物、有机肼为底物, Pd（OAc）2、PPh3为催化剂, 三乙胺为碱, 一步反应合成出相应的单酰肼类化合物. 其中以碘代物为底物时, 产物单酰肼的产率达80%以上；而以相对较不活泼的溴代物为底物时, 反应效果较差, 最佳产率约为30%. 通过1HNMR, 13CNMR, FT-IR, MS等表征分析发现, 该羰基化反应具有优异的化学选择性, 只生成单酰肼类化合物. 这是由于有机肼底物的亲核性强于生成的单酰肼类化合物, 所以当反应体系中存在过量有机肼时, 能够避免生成的单酰肼再次发生羰基化反应生成双酰肼类化合物. 同时, 过量有机肼底物的存在也有效阻止了卤代物与反应体系中的CO以及杂质水作用生成酸酐（有机肼的亲核性也强于水）, 从而有利于提高单酰肼产物的选择性[14]. 更有趣的是, 虽然肼类化合物中存在两个亲核进攻位点, 但亲核试剂的电子效应决定性地控制反应的区域选择性. 当以苯肼为底物时, 未取代的氮原子具有更强的亲核性, 且空间位阻小, 因而更易进行亲核进攻, 生成化合物1；而对于甲基肼底物, 虽然带有取代基的氮原子在空间效应上不具有优势, 但由于甲基的给电子效应使其具有更强的亲核性而更易进行取代反应, 生成化合物2.
|
图 2 以CO为羰源卤代甾体衍生物一步反应合成单/双酰肼类化合物[13, 15] Fig.2 One-step synthesis of N-acylhydrazines or N, N'-diacylhydrazines from halogenated steroidal derivatives and CO as carbonyl source[13, 15] |
2002年, Szarka等[15]利用上述制备单酰肼类化合物相同的催化体系, 以单酰肼类化合物作为亲核试剂, 进一步研究了由碘代甾体衍生物合成相应的双酰肼化合物的反应过程（图 2（B））. 与上述有机肼做亲核试剂不同的是, 在单酰肼基团中只有未被酰基取代的氮发生亲核进攻. 这是由亲核试剂的电子效应和空间特性共同决定的: 单酰肼类化合物中所含的两个氮原子并不等性, 被酰基取代的氮在空间上更受阻, 且连有一个吸电子酰基, 形成一个R-CO-NH部分, 该部分电子离域涉及到氮的孤对电子, 降低其亲核进攻的能力, 这两个因素都不利于其发生羰基化反应, 因此最终产物如化合物3, 4所示.
2014年, Andersen等[16]在95 ℃、CO参与的条件下, 以Pd（dba）2、Xantphos为催化剂, Cy2NMe为碱, 考察了不同的芳香溴代物转化为相应的双酰肼类化合物的羰基化反应过程（图 3）, 并通过同位素标记法证实了反应中羰基的来源. 与一般由CO直接参与的羰基化反应不同的是, 该反应在密闭的套筒式双室反应器中进行[17]—在该反应器的外室中, 通过催化特戊酰氯原位产生CO, 然后生成的CO进一步应用于内室的羰基化反应中. 该小组巧妙地利用了结构新颖的反应器, 使得该反应具有许多独特的优势: 使用固体特戊酰氯作为产生CO的前体, 稳定又方便操作, 且接近化学计量的产生CO, 既方便控制反应也无需使用专用的耐压设备, 安全又绿色环保, 而后续使用已被同位素标记过的特戊酰氯进行反应, 既可明确羰基的来源又可追踪反应路径, 简单又一目了然.
|
图 3 以CO为羰源芳香溴代物一步反应合成双酰肼类化合物[16] Fig.3 One-step synthesis of N, N'-diacylhydrazines from aryl bromides and CO as carbonyl source[16] |
相较于活泼的碘代物, 溴代物、氯代物的活化更为困难, 由其直接催化羰化制备双酰肼类化合物的研究少. 从有限的研究结果来看, 由溴代物、氯代物一步合成双酰肼类化合物的反应所需时间长, 温度高, 催化剂用量大且催化体系复杂, 所需的配体合成困难且价格昂贵. 为了解决这一问题, 不少课题组转变合成策略, 采用“曲线救国”的方式制备双酰肼类化合物.
2007年, Gang Liu课题组[18]首先通过钯催化羰化酯化反应, 先将氯代芳烃5转化为芳香酯类化合物6, 后芳香酯水解为羧酸, 最后与单酰肼发生取代反应, 制备双酰肼类化合物7（图 4）. 相较于一步法制备酰肼类化合物, 虽然该反应路线增加了合成步骤, 但钯催化羰化酯化的研究已较为成熟, 反应条件温和, 催化体系简单, 使用一般的商售配体即可达到较好的反应效果; 之后的羧酸酯水解和酰肼亲核进攻两步反应转化率高, 且无副反应产生, 双酰肼类化合物产率良好.
|
图 4 以CO为羰源芳香氯代物经多步反应合成双酰肼类化合物[18] Fig.4 Multi-step synthesis of N, N'-diacylhydrazines from aryl chlorides and CO as carbonyl source[18] |
2012年, Rai等[19]采用相同的反应路线合成了含噻吩环的双酰肼类化合物（图 5）. 在60 ℃、CO 1.0 MPa条件下, 以Pd（OAc）2、DPPP为催化剂, 溴代芳烃8在二甲亚砜/甲醇混合溶剂中反应得到芳香酯类化合物9, 后者以氢氧化锂为碱进行皂化得到芳香羧酸化合物10. 最后乙酰肼进行亲核取代, 成功合成双酰肼类化合物11.
|
图 5 以CO为羰源芳香溴代物经多步反应合成双酰肼类化合物[19] Fig.5 Multi-step synthesis of N, N'-diacylhydrazines from aryl bromides and CO as carbonyl source[19] |
以CO为羰基源合成酰肼类化合物的反应不仅能够在均相羰基化反应体系内发生, 在非均相体系内也能进行. 一般情况下, 均相羰基化反应体系的催化效率高, 反应条件温和, 但催化剂与产物分离困难且难以回收循环使用, 这成为限制均相催化过程实际应用的瓶颈问题, 而非均相羰基化反应体系可以很好地解决这一问题.
在针对均相催化固载化的研究中, 使用交联聚合物（CFP）负载金属纳米颗粒催化液相反应是实现非均相催化的一种重要方法. 聚合物载体的溶胀行为会促进金属纳米颗粒前体在其骨架中分散, 有利于金属纳米颗粒被聚合物中的官能团固定, 从而保证催化剂的稳定性以及催化效率[20].
2014年, Chen等[21]制备了一种以交联聚合物为载体、可负载金属钯纳米颗粒的催化剂—Pd/CFP, 该催化剂可用于催化羰基化反应合成双酰肼类化合物（图 6）. 所用交联聚合物（CFP）以含甘脲母核的化合物为交联剂, 与4-乙烯基吡啶共聚而成. 这种新型交联聚合物负载金属钯纳米颗粒的作用机制为: 利用吡啶基与金属离子的螯合作用, 在交联聚合物中引入金属纳米颗粒前体PdCl2（MeCN）2, 后者被过量的硼氢化钠还原, 由此得到负载有金属钯纳米颗粒的固体催化剂（Pd/CFP）. 该负载型金属钯纳米催化剂, 在120 ℃, CO 4.0 MPa、NEt3为碱的条件下, 可使碘代芳烃与苯甲酰肼衍生物反应, 以高收率得到相应的双酰肼类化合物. 此外, 该催化剂还具有良好的稳定性, 经过12次的催化循环后仍表现出良好的催化活性, 且几乎检测不到金属钯的流失[22-23]—这归因于该交联聚合物中的吡啶基团可以在催化循环过程中锚定并捕获钯羰基配合物中间体；同时, 交联聚合物自身的溶胀行为可以在其骨架中产生临时的纳米孔道, 可以包容、分散金属钯纳米颗粒, 从而大大抑制了钯纳米颗粒的团聚和流失.
|
图 6 非均相体系下以CO为羰源合成双酰肼类化合物[21] Fig.6 Synthesis of N, N'-diacylhydrazines with CO as carbonyl source in heterogeneous system[21] |
CO是目前学术界和工业界应用最广泛的羰基源, 但其也是一种无色无味的剧毒气体, 因此存储和运输难度大, 且使用时要配备专用的耐压设备. 为解决这一弊端, 利用固体金属羰基配合物作为羰基源, 通过原位释放CO分子的方法参与羰基化反应—不仅成功避免了使用CO气体所带来的风险和困难, 还丰富了羰基化反应研究的多样性. 例如, Fe（CO）5, Cr（CO）6, W（CO）6, Co2（CO）8, Mo-（CO）6等金属羰基配合物均可在加热条件下原位生成CO, 其中Mo（CO）6被认为是CO气体的最佳替代品[24-28].
据相关研究表明, Mo（CO）6可以通过微波加热的方法应用于羰基化反应中[29]. 与传统加热方法相比, 微波加热具有以下优点[30]: （1）加热速度快, 加热过程在数分钟内完成; （2）受热均匀, 避免反应器壁局部过热的问题, 降低了副产物生成的可能性. 因此, 使用微波加热法不仅可以加快反应速率, 还可以提高产物的纯度和产率.
2005年, Herrero等[31]利用微波加热法, 快速将卤代芳烃通过羰基化反应转化为相应的双酰肼类化合物（图 7（A））. 在110 ℃, 无氮气保护的条件下, 以Pd（OAc）2为催化剂, Mo（CO）6为羰基源, DBU为碱, 碘代芳烃与单酰肼类化合物在密闭容器中微波加热15 min后, 可生成双酰肼类化合物.通过GC-MS、LC-MS对反应混合物进行分析, 发现由于微波加热的温度较高造成部分产物热分解, 生成苯甲酰胺和苄腈等副产物, 而缩短反应时间可以有效解决这一问题. 底物普适性考察结果表明, 在微波加热下, 以Mo（CO）6为羰基源, 仅需5 min, 不同碘代芳烃和单酰肼类化合物即可完成羰基化反应, 获得36%~78%的目标产物分离收率.
|
图 7 通过微波加热法以Mo（CO）6为羰源合成双酰肼类化合物[31-32] Fig.7 Synthesis of N, N'-diacylhydrazines from aryl halides with Mo(CO)6 as carbonyl source by microwave method[31-32] |
溴代芳烃也可作为该反应的底物（图 7（B））. 采用微波加热的方式, 在130 ℃的条件下, 以Mo-（CO）6为羰基源、赫尔曼环钯配合物[32]为催化剂前体、傅氏季鏻盐（[（t-Bu）3PH]BF4）[33]为助剂, 溴代芳烃与苯甲酰肼在密闭容器中反应5 min即可获得目标产物. 反应体系中加入的傅氏季鏻盐, 能够在碱性条件下产生游离的（t-Bu）3P—其作为配体可进一步提高钯催化剂的活性. 但由于更高的反应温度导致产物分解更多, 因此以溴代芳烃为底物时, 双酰肼类化合物的产率略有降低.
Horváth[34]还着重研究了催化剂循环再利用的问题. 结合微波加热能迅速均匀地达到所需温度的特性, 采用氟双相体系（利用氟溶剂与常规有机溶剂能够在高于固定温度时形成单相, 经冷却低于该温度又变回双相体系的特点）, 成功实现既能在均相体系中进行羰基化反应, 又能有效地回收催化剂及氟溶剂.
2004年, Mats Larhed课题组[35]还以同样的方法完成了4-（溴苯基）-二氢嘧啶类衍生物的原位羰基化反应, 但其中含双酰肼基团的产物由于热分解作用, 产率较低.
Mats Larhed课题组的研究工作表明, 利用原位释放CO法与微波加热法相结合是一种新颖的、快速且直接的制备双酰肼类化合物的方法, 但反应温度过高造成产物热分解也是该方法不可避免的问题.
1.3 CO2为羰基源的羰基化反应CO2作为一种丰富且廉价的碳氧资源, 其资源化利用是各界广泛关注的热点问题. 相较于CO, CO2是热力学稳定性更高、动力学反应性更惰性的分子. 因此, 以CO2为原料合成化学品的反应过程更为困难. 目前, 常利用性质活泼的金属有机试剂（例如有机锂试剂、有机锌试剂或格氏试剂）与CO2发生反应, 在分子中引入羰基, 得到多一个碳的羧酸[36], 并利用所得羧酸进一步制备一系列羰基化合物.
2018年, Yang等[37]成功利用有机锂试剂活化CO2制备出单酰肼类化合物（图 8）. 在-78 ℃、氮气保护的条件下, 向溴代芳烃12（溶于干燥四氢呋喃）中缓慢滴加正丁基锂, 然后通入过量的干燥CO2, 经简单后处理得到相应的羧酸13. 之后在氮气氛围下, 将所得羧酸与对三氟甲氧基苯肼反应得到相应的产物14, 收率为82%.
尽管有机金属锂试剂已被广泛应用于合成化学的各个领域, 但其反应活性高, 在空气、水中十分不稳定, 需要在低温、无水无氧条件下使用, 操作风险性高. 因此, 虽然该方法以较高的收率合成了单酰肼类化合物, 但并不适宜大规模制备.
相较于有机金属锂试剂, 采用相对温和的格氏试剂与CO2反应并进一步制备双酰肼类化合物的方法则更为实用. 1999年, 黄维课题组[38]利用由2-溴对二甲苯与镁、CO2反应生成的羧酸, 与亚硫酰氯反应得到2, 5-二甲基苯甲酰氯, 然后将所得酰氯加入到含有苯甲酰肼和三乙胺的二氯甲烷中成功制备出相应的双酰肼类化合物（图 9）.
2016年, Wu等[39]也采用相同的合成方法制备双酰肼类化合物（图 10）. 在无水四氢呋喃中, 金属镁和溴代芳烃15反应得到格氏试剂中间体, 然后将反应混合物降温至-10 ℃并迅速通入干燥的CO2, 得到相应的羧酸16. 所得羧酸与亚硫酰氯反应制得粗苯甲酰氯衍生物17, 无需纯化, 直接将其滴加到溶有单酰肼、吡啶的二氯甲烷溶液中, 在室温下反应即可得到双酰肼类化合物18.
|
图 10 以CO2为羰源合成双酰肼类化合物[39] Fig.10 Synthesis of N, N'-diacylhydrazines with CO2 as carbonyl source[39] |
碳酸二甲酯（DMC）是公认的“二十一世纪的绿色化工原料”, 可以替代剧毒光气作为羰基化试剂. 使用无毒性、无腐蚀性的DMC进行羰基化反应, 不仅保证了实验人员的安全与健康, 也降低了实验操作的难度和对实验设备的要求, 同时还便于对废物进行处理, 减少对环境的危害.
黄维课题组[40]以DMC作羰基源发展了一种合成单酰肼类化合物的新方法（图 11）. 在-78 ℃条件下, DMC与二溴代芳烃19、正丁基锂反应, 一锅法合成出单取代的芳香酯类化合物20; 后者与水合肼发生取代反应, 制备出相应的单酰肼类化合物21. 此法可以通过控制正丁基锂的加入量控制反应进行的程度, 使多卤代物生成单一取代的酰肼类化合物. 此外, 相较于此前常采用气态的CO2与正丁基锂反应生成化学性质稳定的羧酸（羧酸需进行活化, 生成活性更高的酰氯才可进一步发生反应）, 采用液态的DMC与正丁基锂反应生成的是性质活泼的酯类化合物20, 其无需活化即可直接与水合肼反应得到酰肼类化合物, 这使得实验操作更加方便, 实验步骤更加简单.
2 酰肼类化合物在智能材料合成领域
酰肼类化合物具有良好的生物医药活性, 关于其在农药、医药领域的应用研究已有诸多报道, 且已有多篇相关的文献综述发表[41-42]. 因此, 我们着重介绍了酰肼类化合物在智能材料合成领域的应用, 这也是近年来有关酰肼类化合物应用研究的主要方向.
2.1 在发光材料合成中的应用发光材料种类繁多, 应用广泛, 具有巨大的市场需求, 这使得发光材料的合成研究备受关注.
2017年, Zhao等[43]通过简单的合成路线制备了两种罗丹明B水合肼衍生物22、23, 可作为检测Cu2+、S2-的荧光探针（图 12）. 在溶有探针22的乙腈溶液中加入Cu2+, 探针与Cu2+产生螯合作用, 溶液荧光增强且颜色由无色变为紫色. 然后向形成的紫色溶液中加入S2-, S2-与Cu2+作用生成CuS沉淀, 溶液又立即变回无色.
|
图 12 探针22、23的合成以及探针22对Cu2+和S2-的选择性识别[43] Fig.12 The structure of probe 22, 23 and the response mechanism of probe 22 for Cu2+ and S2-[43] |
2011年, Liu等[44]设计合成了一种新型含双酰肼基团的罗丹明类荧光探针化合物24（图 13）. 该探针分子在不同pH值下, 对检测Cu2+和ClO-具有高选择性和高灵敏度. 在pH=7的乙腈/氨丁三醇（Tris-HCl）缓冲液中, 该探针分子与Cu2+发生螯合作用, 使得溶液荧光明显增强, 且溶液颜色由无色迅速变为粉红色; 在pH=12的甲醇/四硼酸钠–氢氧化钠缓冲液中, ClO-选择性氧化双酰肼基团, 使整个分子成为一个共轭体系, 溶液荧光明显增强, 颜色也由无色变为粉红色.
2018年, Chen等[45]以罗丹明B衍生物为原料, 利用其酰肼基团可与不同的含呋喃环的醛类化合物反应, 制备出3种席夫碱类化合物. 当以3-（2-呋喃基）-丙醛为底物参与反应时, 所得的化合物25（图 14）可用作检测Fe3+的新型荧光探针, 具有较高的选择性和灵敏度. 在溶有该化合物的乙醇/水混合溶液中加入Fe3+时, 溶液的吸光度明显增强, 且颜色也肉眼可见的由无色变为粉红色.
2019年, Kang等[46]利用香豆素衍生物与喹啉类化合物反应合成了含双酰肼基团的简单荧光探针化合物26（图 15）. 该探针分子对检测Zn2+有较高的灵敏度和选择性, Zn2+的检出限为6×10-7 mol/L, 且在引入Zn2+后, 紫外-可见吸收光谱出现明显的红移, 溶液颜色也会发生变化. 此外, 该小组还成功地研制出含有该荧光探针分子的检测试纸—当Zn2+存在时, 可以肉眼观察到试纸由蓝色变为绿色.
除利用酰肼类化合物易与金属离子配位的性质合成荧光探针外, 还可利用其自身作用能够形成多重氢键, 以及与醛反应生成动态酰腙键等特性制备发光材料. 2020年, Xie等[47]以酰肼类化合物为原料, 设计并合成出含酰腙基团的配体27, 该配体可与[Ir（ppy）2Cl2]2配位形成两种不同的双核Ir（Ⅲ）配合物28（图 16）. 新形成的两种配合物均具有压致发光变色的特性, 可以用作发光材料. 经X射线粉末衍射、红外光谱等检测分析发现, 这种压致发光变色的特性是由于配合物在研磨前后因为外力作用导致N－H和C＝O之间的氢键无序化, 使得结构发生改变, 并产生肉眼可见的颜色变化, 而这种变化可以通过重结晶进行恢复.
2015年, Liang等[48]利用酰肼类化合物与醛反应成功制备出一种具有动态酰腙键的配体29（图 17）. 29与铂配合物Pt-bzimpy可通过静电作用形成超分子聚合结构, 并在水中产生强烈的磷光. 有趣的是, 由于动态酰腙键在酸性条件下不稳定, 可以发生水解和组分交换行为, 因此磷光体的发光强度能够实现可控下降.
2018年, 唐本忠课题组[49]以化合物30为交联剂, 与含有酰肼基团的单体31反应, 成功合成了具有聚集诱导发光效应（AIE效应）的微凝胶32（图 18）. 通过向该微凝胶中添加疏水性的有机溶剂、引入疏水离子或提高溶液温度等方式, 可使微凝胶收缩, 从而使体系荧光逐渐增强, 实现对荧光性能的调控.
2020年, Zhang等[50]将含有双酰肼基团的化合物33与含有酰胺基团的化合物34混合, 利用二者可形成多重氢键的特性制备了一种超分子水凝胶（图 19）. 该水凝胶本身只有微弱荧光, 但将Th4+加入其中, 则会使体系产生AIE效应, 发出强烈的绿色荧光, 且Th4+的检出仅为8.61×10-11 mol/L; 而当含有Th4+的凝胶溶于水时, 则又可分离出Th4+. 因此, 该水凝胶在离子检测和分离以及智能发光材料领域都具有良好的应用前景.
2.2 在自愈性材料合成中的应用
生物组织受损后会发生自愈合过程, 这是活体组织的基本特性, 而自愈性材料就是将这一特性引入高分子材料中, 形成具有自愈功能的智能材料. 由酰肼基团和醛基反应生成的酰腙键是一种动态共价化学键, 其在酸催化下发生可逆反应, 具有动态平衡性—可利用这一性质制备自愈性材料.
2016年, Chang等[51]以端基为醛基的聚环氧乙烷（PEO）为连接剂, 与含酰肼基团的线状聚合物反应, 成功制备了一种新型水凝胶35（图式 20）. 之后, 研究小组对该水凝胶的自愈合性能进行考察, 实验发现: 当在凝胶体系中加入酸或是苯胺时, 该水凝胶具有良好的自愈性; 在中性条件下, 凝胶无法实现自愈合; 但当醛基∶酰肼基=1∶2, 即在体系中加入过量的酰肼类化合物制备水凝胶时, 在无催化剂加入的中性条件下, 由于过量的酰肼基团会加快动态酰腙键形成, 而使得水凝胶在24 h内实现自愈合. 同年, Ozdemir等[52]利用端基为酰肼基团的聚环氧乙烷36（图 20）, 分别与两种具有荧光的氟硼二吡咯分子（BODIPY）衍生物反应, 得到两种紫外吸收波长不同（能量不同）的凝胶. 在不改变任何外部条件的情况下, 使两种凝胶保持接触状态, 一段时间后, 所含能量不同的凝胶可通过动态酰腙键作用成功在其表面完成能量转移, 结合在一起.
2019年, 周长忍课题组[53]利用末端为酰肼基的聚乙二醇37（图 21）, 与带有醛基的海藻酸反应制备出一种新型的生物大分子水凝胶. 该水凝胶能够在不加热和不添加催化剂的情况下, 在温和条件下自发实现切口愈合, 具有优良自愈性能. 除此以外, 该水凝胶以天然的海藻酸为主要原料, 具有良好生物相容性, 因此这类材料在生物医用领域有广阔的应用前景. 同年, Xiao等[54]同样利用端基为酰肼基团的聚乙二醇38（图 21）与双醛纤维素纳米晶反应, 成功制备了含动态酰腙键的纳米复合水凝胶, 并通过测算浓度不同的水凝胶的自愈合速度评估其自愈合性能. 研究发现浓度为14.4%的水凝胶, 其自愈合速度远快于浓度为20.1%的水凝胶, 这是由于凝胶浓度过高会导致其流动性降低, 阻碍了动态酰肼键的再生, 从而降低了自愈合速度.
除动态酰腙键外, 酰肼基团之间的氢键作用在智能材料的自愈合过程中也发挥着重要作用. 2017年, Zhang等[55]将含有4个酰肼基团的聚合物39（图 22）与对苯二醛反应, 利用新生成的可逆酰腙键以及酰肼基团之间的氢键作用制备了一种PDMS（聚二甲基硅氧烷）杂化材料. 该小组首次证实, 加热条件下, 酰肼基团之间多重氢键的解离和重构作用, 对材料的自愈合性能有重要影响. 此外, 由于动态酰腙键的存在, 该材料在酸性条件下也具有良好的自愈性.
2019年, Zhang等[56]采用“A2+B3”双单体法一步反应制备出超支化聚合物40（图 23）, 然后40与二醛类聚合物进一步反应, 形成具有良好自愈性的水凝胶. 实验现象显示, 在室温下, 将所得水凝胶切割成两半后放置在一起, 30 min后切割处的裂纹消失, 两块凝胶重新连接.
2.3 在药物缓释载体材料合成中的应用
酰肼基与醛基反应生成的含酰腙键的聚合物也被广泛应用于合成药物的缓释载体材料中.
2016年, Bhattacharya等[57]制备了一种具有pH响应性的纳米聚合物41（图 24）, 可作为抗癌药阿霉素（DOXI）的控释载体. 利用酸敏感的酰腙键连接DOXI, 当含有酰腙键的纳米载体进入癌细胞, 处于酸性环境中的酰腙键逐渐水解, 使DOXI分子得以持续释放.
2011年, Zhu等[58]以多酰肼类化合物42与1-甲基-1, 2-二丙酮为底物, 经缩聚反应得到一种可作为药物缓释载体的新型超支化聚合物43（图 25）. 该载体通过酰腙键与药物分子相连, 在中性条件下稳定存在, 在酸性条件下引发酰腙键断裂, 从而释放药物. 更加巧妙的是, 以多酰肼类化合物为原料制备的载体材料, 其结构本身就由众多的酰腙键连接而成, 因此在释放药物的同时, 该载体也逐渐降解为寡聚体或是单体, 随人体代谢排出.
3 总结与展望
我们以具体实例详细论述了以CO、CO2、DMC、Mo（CO）6为羰基源、通过羰基化反应制备酰肼类化合物的研究进展. 根据羰基源种类的不同, 运用不同的合成策略, 利用不同的合成方法, 采用不同的催化体系, 成功制备出酰肼类化合物. 但现代化学的发展方向是绿色化学, 按照绿色化学的原则, 采用无毒无害且廉价易得的CO2作为羰基源, 利用简单的催化体系高效、环保地制备出含酰肼基团的产物, 显然是合成酰肼类化合物的最佳途径, 也是科研人员一直追求的目标. 而实现这一目标的关键在于利用催化活性高, 且稳定、安全的新型催化剂, 保证惰性CO2的有效活化. 因此, 根据CO2分子的特性以及反应特点, 设计并筛选出催化效果良好的催化剂成为未来研究的重点. 另外, 已有研究表明, 光照对羰基化反应有较大促进作用[59], 能够提高CO2的反应活性, 使反应条件更加温和. 太阳能作为可直接开发利用的清洁能源, 总量巨大, 可是说是“取之不尽, 用之不竭”. 因此, 光促进以CO2为羰基源的羰基化反应制备酰肼类化合物也是未来重要的研究方向之一. 除此以外, DMC作为一种无毒环保且操作便捷的羰基源, 已广泛应用于合成各类羰基化合物. 以DMC为羰基源制备酰肼类化合物, 不仅可以满足当前绿色化学的要求, 还符合可持续发展的战略趋势, 必然也将成为未来研究的主要内容.
在酰肼类化合物应用方面, 具有生物及药理活性的酰肼基团已被广泛用于改变或增强药物分子活性, 在医药、农药领域发挥出巨大作用. 与此同时, 在备受瞩目的材料科学领域, 随着智能材料研究的日益盛行, 关于酰肼类化合物参与的智能材料的制备及应用研究快速发展, 已发展出一系列多用途的发光材料、自愈性材料以及药物缓释载体材料. 智能材料是21世纪最具发展潜力的研究领域之一, 但作为一个新兴的领域, 发展尚未成熟, 因此酰肼类化合物在该领域中的应用还有很大的发展空间. 目前, 利用酰肼类化合物与醛基反应生成动态酰腙键, 制备具有pH响应性及自愈性的材料, 是酰肼类化合物在高分子智能材料应用中的主要研究方向. 但随着时代的进步, 将会对智能材料的性能提出更高的要求, 如何利用酰肼类化合物合成具有更多集成功能、更智能的材料将成为未来研究的重要内容.
| [1] |
Schmidt E W. Hydrazine and Its Derivatives: Preparation, Properties, Applications[M]. NewYork: John Wiley & Sons, 2001.
|
| [2] |
Seow H, Penketh P, Shyam K, et al. 1, 2-Bis(methylsulfonyl)-1-(2-chloroethyl)-2-[[1-(4-nitrophenyl) ethoxy]carbonyl]hydrazine: An anticancer agent targeting hypoxic cells[J]. PANS, 2005, 102(26): 9282–9287.
DOI:10.1073/pnas.0409013102 |
| [3] |
Boss C, Corminboeuf O, Grisostomi C, et al. Inhibitors of aspartic proteases-potential antimalarial agents[J]. Expert Opin Ther Pat, 2006, 16(3): 295–317.
DOI:10.1517/13543776.16.3.295 |
| [4] |
Bernhardt P, Chin P, Richardson D. Unprecedented oxidation of a biologically active aroylhydrazone chelator catalysed by iron(III): Serendipitous identification of diacylhydrazine ligands with high iron chelation efficacy[J]. J Biol Inorg Chem, 2001, 6: 801–809.
DOI:10.1007/s007750100258 |
| [5] |
Piras C C, Smith D K. Sequential assembly of mutually interactive supramolecular hydrogels and fabrication of multi-domain materials[J]. Chem Eur J, 2019, 25: 11318–11326.
|
| [6] |
Luo Y, Kirker K, Prestwich G. Cross-linked hyaluronic acid hydrogel films: New biomaterials for drug delivery[J]. J Control Release, 2000, 69: 169–184.
DOI:10.1016/S0168-3659(00)00300-X |
| [7] |
Yang S Q, Yao Y Q, Chen X C, et al. Pd-catalyst containing a hemilabile P, C-hybrid ligand in amino dicarbonylation of aryl halides for synthesis of α-ketoamides[J]. Organometallics, 2021, 40: 1032–1041.
DOI:10.1021/acs.organomet.1c00024 |
| [8] |
Yang D, Liu H, Wang D L, et al. Co-catalysis over a bifunctional ligand-based Pd-catalyst for tandem bis-alkoxycarbonylation of terminal alkynes[J]. Green Chem, 2018, 20: 2588–2595.
DOI:10.1039/C8GC00754C |
| [9] |
Yang D, Liu L, Wang D L, et al. Novel multi-dentate phosphines for Pd-catalyzed alkoxycarbonylation of alkynes promoted by H2O additive[J]. J Catal, 2019, 371: 236–244.
DOI:10.1016/j.jcat.2019.01.031 |
| [10] |
Yang D, Wang D L, Liu H, et al. Ionic palladium complex as an efficient and recyclable catalyst for the carbonylative Sonogashira reaction[J]. Chin J Catal, 2016, 37: 405–411.
DOI:10.1016/S1872-2067(15)61022-1 |
| [11] |
Liu H, Wang D L, Chen X, et al. Efficient and recyclable Ir(Ⅰ)-catalysts with the involvement of π-acceptor phosphines for N-alkylation of aryl amines with alcohols[J]. Green Chem, 2017, 19: 1109–1116.
DOI:10.1039/C6GC03096C |
| [12] |
Wang P, Liu L, Luo Z J, et al. Combination of transition metal Rh-catalysis and tautomeric catalysis through a bi-functional ligand for one-pot tandem methoxycarbonylation-aminolysis of olefins towards primary amides[J]. J Catal, 2018, 361: 230–237.
DOI:10.1016/j.jcat.2018.03.003 |
| [13] |
Skoda-Foldes R, Szarka Z, Kollár L, et al. Synthesis of N-substituted steroidal hydrazides in homogeneous catalytic hydrazinocarbonylation reaction[J]. J Org Chem, 1999, 64(6): 2134–2136.
DOI:10.1021/jo9819842 |
| [14] |
Skoda-Foldes R, Csákai Z, Kollár L, et al. Homogeneous catalytic dehalodimerization of 17-iodoΔ16 steroids[J]. Steroids, 1995, 60(12): 786–790.
DOI:10.1016/0039-128X(95)00120-F |
| [15] |
Szarka Z, Skoda-Foldes R, Horváth J, et al. Synthesis of steroidal diacyl hydrazines and their 1, 3, 4-oxadiazole derivatives[J]. Steroids, 2002, 67(7): 581–586.
DOI:10.1016/S0039-128X(02)00006-5 |
| [16] |
Andersen T, Caneschi W, Ayoub A, et al. 1, 2, 4and 1, 3, 4-Oxadiazole synthesis by palladium-catalyzed carbonylative assembly of aryl bromides with amidoximes or hydrazides[J]. Adv Synth Catal, 2014, 356: 3074–3082.
DOI:10.1002/adsc.201400487 |
| [17] |
Hermange P, Lindhardt A, Taaning R, et al. Ex situ generation of stoichiometric and substoichiometric 12CO and 13CO and its efficient incorporation in palladium catalyzed aminocarbonylations[J]. J Am Chem Soc, 2011, 133(15): 6061–6071.
DOI:10.1021/ja200818w |
| [18] |
Liu G, Lynch J, Freeman J, et al. Discovery of potent, selective, orally bioavailable stearoyl-CoA desaturase 1 inhibitors[J]. J Med Chem, 2007, 50(13): 3086–3100.
DOI:10.1021/jm070219p |
| [19] |
Rai G, Vyjayanti V, Dorjsuren D, et al. Synthesis, biological evaluation, and structure-activity relationships of a novel class of apurinic/apyrimidinic endonuclease 1 inhibitors[J]. J Med Chem, 2012, 55(7): 3101–3112.
DOI:10.1021/jm201537d |
| [20] |
Li F, Chen B, Huang Z, et al. Sustainable catalysts for methanol carbonylation[J]. Green Chem, 2013, 15: 1600–1607.
DOI:10.1039/c3gc00024a |
| [21] |
Chen B, Li F, Huang Z, et al. Stability or flexibility: Metal nanoparticles supported over cross-linked functional polymers as catalytic active sites for hydrogenation and carbonylation[J]. Appl Catal A Gen, 2014, 481: 54–63.
DOI:10.1016/j.apcata.2014.05.001 |
| [22] |
Sandee A, Veen L, Reek J, et al. A robust, environmentally benign catalyst for highly selective hydroformylation[J]. Angew Chem Int Ed, 1999, 38(21): 3231–3235.
DOI:10.1002/(SICI)1521-3773(19991102)38:21<3231::AID-ANIE3231>3.0.CO;2-B |
| [23] |
Slot S, Duran J, Luten J, et al. Rhodium-catalyzed hydroformylation and deuterioformylation with pyrrolyl-based phosphorus amidite ligands: Influence of electronic ligand properties[J]. Organometallics, 2002, 21(19): 3873–3883.
DOI:10.1021/om010760y |
| [24] |
Lesma G, Sacchetti A, Silvani A. Palladium-catalyzed hydroxycarbonylation of aryl and vinyl triflates by in situ generated carbon monoxide under microwave Irradiation[J]. Synthesis, 2006, 2006(4): 594–596.
DOI:10.1055/s-2006-926288 |
| [25] |
Wannberg J, Larhed M. Increasing rates and scope of reactions: Sluggish amines in microwave-heated aminocarbonylation reactions under air[J]. J Org Chem, 2003, 68(14): 5750–5753.
DOI:10.1021/jo034382d |
| [26] |
Wu X, Ekegren J K, Larhed M. Microwave-promoted aminocarbonylation of aryl iodides, aryl bromides, and aryl chlorides in water[J]. Organometallics, 2006, 25(6): 1434–1439.
DOI:10.1021/om051044p |
| [27] |
Odell L R, Savmarker J, Larhed M. Microwave-promoted aminocarbonylation of aryl triflates using Mo(CO) 6 as a solid CO source[J]. Tetrahedron Lett, 2008, 49(42): 6115–6118.
DOI:10.1016/j.tetlet.2008.08.014 |
| [28] |
Roberts B, Liptrot D, Alcaraz L, et al. Molybdenum-mediated carbonylation of aryl halides with nucleophiles using microwave irradiation[J]. J Org Lett, 2010, 12(19): 4280–4283.
DOI:10.1021/ol1016965 |
| [29] |
Kaiser N, Hallberg A, Larhed M. In situ generation of carbon monoxide from solid molybdenum hexacarbonyl. A convenient and fast Route to palladium-catalyzed carbonylation reactions[J]. J Comb Chem, 2002, 4(2): 109–111.
DOI:10.1021/cc010085f |
| [30] |
Lew A, Krutzik P, Hart M, et al. Increasing rates of reaction: Microwave-assisted organic synthesis for combinatorial chemistry[J]. J Comb Chem, 2002, 4(2): 95–105.
DOI:10.1021/cc010048o |
| [31] |
Herrero M A, Wannberg J, Larhed M. Direct microwave synthesis of N, N'-diacylhydrazines and boc-protected hydrazides by in situ carbonylations under air[J]. Chem Inform, 2005, 36(18): 2335–2338.
|
| [32] |
Herrmann W A, Bohm V, Reisinger C. Application of palladacycles in Heck type reactions[J]. J Org Chem, 1999, 576: 23–41.
DOI:10.1016/S0022-328X(98)01050-X |
| [33] |
Netherton M R, Fu G C. Air-stable trialkylphosphonium salts: Simple, practical, and versatile replacements for air-sensitive trialkylphosphines applications in stoichiometric and catalytic processes[J]. Org Lett, 2001, 3(26): 4295–4298.
DOI:10.1021/ol016971g |
| [34] |
Horváth I T. Fluorous biphase chemistry[J]. Acc Chem Res, 1998, 31(10): 641–650.
DOI:10.1021/ar970342i |
| [35] |
Wannberg J, Dallinger D, Kappe C O, et al. Microwave-enhanced and metal-catalyzed functionalizations of the 4-aryl-dihydropyrimidone template[J]. J Comb Chem, 2005, 7(4): 574–583.
DOI:10.1021/cc049816c |
| [36] |
Maitlis P, Haynes A. In Metal-Catalysis in Industrial Organic Processes[M]. Cambridge: RSC, 2006: 114-162.
|
| [37] |
Yang L, Xing Y, Xiao J, et al. Synthesis of cyanoenone-modified diterpenoid analogs as novel bmi-1-mediated antitumor agents[J]. ACS Med Chem Lett, 2018, 9(11): 1105–1110.
DOI:10.1021/acsmedchemlett.8b00345 |
| [38] |
Meng H, Yu W L, Huang W. Facile synthetic route to a novel electroluminescent polymer-poly(p-phenylenevinylene) containing a fully conjugated aromatic oxadiazole side chain[J]. Macromolecules, 1999, 32(26): 8841–8847.
DOI:10.1021/ma9907439 |
| [39] |
Wu Y, Zhao Y, Guo J, et al. Synthesis and biological evaluation of amino alcohol containing 1, 3, 4-oxadiazole[J]. Chem Res Chin Univ, 2016, 32(5): 760–767.
DOI:10.1007/s40242-016-6164-9 |
| [40] |
Wan J, Feng J, Wen G, et al. New p-n diblock and triblock oligomers: Effective tuning of HOMO/LUMO energy levels[J]. Tetrahedron Lett, 2006, 47(16): 2829–2833.
DOI:10.1016/j.tetlet.2006.02.001 |
| [41] |
Ke Shao-yong(柯少勇), Sun Ting-ting(孙婷婷), Liang Ying(梁英), et al. Research advance of acylhydrazine derivatives with biological activities(具有生物活性的酰肼衍生物的研究进展)[J]. Chin J Org Chem(有机化学), 2010, 30(12): 1820–1830.
|
| [42] |
Feng Jian(冯坚). The progress of R & D of biacyl hydrazine IGR(双酰肼类昆虫生长调节剂研究开发进展)[J]. Mod Agrochem(现代农药), 2004, 3(2): 4–8.
DOI:10.3969/j.issn.1671-5284.2004.02.002 |
| [43] |
Zhao Y, Chen C, Chen B, et al. Tunable fluorescent probes for selective detection of copper(II) and sulphide with completely different modes[J]. Sens Actuators B Chem, 2017, 241: 168–173.
DOI:10.1016/j.snb.2016.10.071 |
| [44] |
Liu Y, Sun Y, Du J, et al. Highly sensitive and selective turn-on fluorescent and chromogenic probe for Cu2+ and ClObased on a N-picolinyl rhodamine B-hydrazide derivative[J]. Org Biomol Chem, 2011, 9: 432–437.
DOI:10.1039/C0OB00411A |
| [45] |
Chen X, Sun W, Bai Y, et al. Novel rhodamine schiff base type naked-eye fluorescent probe for sensing Fe3+ and the application in cell[J]. Spectrochim Acta Part A: Mol Biomol Spectros, 2018, 191: 566–572.
DOI:10.1016/j.saa.2017.10.029 |
| [46] |
Kang T, Wang H, Wang X, et al. A facile Zn(II) probe based on intramolecular charge transfer with fluorescence red-shift[J]. Microchem J, 2019, 148: 442–448.
DOI:10.1016/j.microc.2019.05.035 |
| [47] |
Xie J, Li D, Duan Y, et al. Cationic dinuclear Ir(III) complexes based on acylhydrazine ligands: Reversible piezochromic luminescence and AIE behaviours[J]. Dyes Pigments, 2020, 172: 107855.
DOI:10.1016/j.dyepig.2019.107855 |
| [48] |
Liang J, Huang H, He L, et al. Tuning the luminescence behaviors of a chloroplatinum(Ⅱ) complex by component exchanges of dynamic acylhydrazone bonds[J]. Dalton Trans, 2015, 44: 66–70.
DOI:10.1039/C4DT02912G |
| [49] |
Xue J, Bai W, Duan H, et al. Tetraphenylethene cross-linked thermosensitive microgels via acylhydrazone bonds: Aggregation-induced emission in nanoconfined environments and the cononsolvency effect[J]. Macromolecules, 2018, 51(15): 5762–5772.
DOI:10.1021/acs.macromol.8b01100 |
| [50] |
Zhang Y, Zhu W, Zhao Q, et al. Th4+ tuned aggregation-induced emission: A novel strategy for sequential ultrasensitive detection and separation of Th4+ and Hg2+[J]. Spectrochim Acta Part A: Mol Biomol Spectros, 2020, 229: 117926.
DOI:10.1016/j.saa.2019.117926 |
| [51] |
Chang R, Wang X, Li X, et al. Self-activated healable hydrogels with reversible temperature responsiveness[J]. ACS Appl Mater Interfaces, 2016, 8(38): 25544–25551.
DOI:10.1021/acsami.6b08279 |
| [52] |
Ozdemir T, Sozmen F. BODIPY based self-healing fluorescent gel formation via acylhydrazone linkage[J]. RSC Adv, 2016, 6: 10601–10605.
DOI:10.1039/C5RA22993F |
| [53] |
Zhang Hong-xin(张鸿鑫), Lu Lu(鲁路), Li Li-hua(李立华), et al. Alginate-based self-healing and pH-responsive hydrogels formed by dynamic covalent bonding(海藻酸动态共价交联水凝胶的制备及其自愈合性能)[J]. Acta Polym Sin(高分子学报), 2016, 2016(3): 368–374.
|
| [54] |
Xiao G, Wang Y, Zhang H, et al. Facile strategy to construct a self-healing and biocompatible cellulose nanocomposite hydrogel via reversible acylhydrazone[J]. Carbohydr Polym, 2019, 218: 68–77.
DOI:10.1016/j.carbpol.2019.04.080 |
| [55] |
Zhang D, Ruan Y, Zhang B, et al. A self-healing PDMS elastomer based on acylhydrazone groups and the role of hydrogen bonds[J]. Polymer, 2017, 120: 189–196.
DOI:10.1016/j.polymer.2017.05.060 |
| [56] |
Zhang X, Liu T, Yan J, et al. Multiple-responsive dendronized hyperbranched polymers[J]. ACS Omega, 2019, 4(4): 7667–7674.
DOI:10.1021/acsomega.9b00291 |
| [57] |
Bhattacharya S, Ganivada M N, Dinda H, et al. Biodegradable copolymer for stimuli-responsive sustained release of doxorubicin[J]. ACS Omega, 2016, 1(1): 108–117.
DOI:10.1021/acsomega.6b00018 |
| [58] |
Zhu L, Tu C, Zhu B, et al. Construction and application of pH-triggered cleavable hyperbranched polyacylhydrazone for drug delivery[J]. Polym Chem, 2011, 2: 1761–1768.
DOI:10.1039/c1py00161b |
| [59] |
Yin Jing-mei(尹静梅), Zhou Guang-yun(周广运), Hu Jie-han(胡皆汉), et al. Photopromoted carbonylation of olefins and carbon dioxide under ambient conditions(光促进温和条件下烯烃与二氧化碳的羰基化反应)[J]. Chem J Chin Univ(高等学校化学学报), 2004, 25(7): 1285–1287.
DOI:10.3321/j.issn:0251-0790.2004.07.043 |